刘协的母亲王美人，名王荣（后来追谥为“灵怀皇后”），是前五官中郎将王苞的孙女、王章之女，出身于名门世家，举止文雅，再加上容貌姣好，身材匀称，深得汉灵帝刘宏的宠爱。当时主宰灵帝后宫的是何皇后，出身于屠夫之家，靠贿赂宦官被选入宫并当了皇后，对王美人非常嫉妒。
因此当王美人怀着刘协时，怕招惹何皇后更深的嫉妒，就没有告诉灵帝，而是偷偷地堕胎。但服堕胎药没有奏效，孩子还是生了下来。何皇后果然妒性大发，怕王美人有了儿子会进一步威胁到她的地位，指使人将毒药偷偷地放在王美人产后服用的汤药里，王美人饮后当即身亡。灵帝闻讯，亲往后宫验视，见王美人四肢青黑，知是中毒而亡，急令追查凶手，很快查出是何皇后所为。
灵帝不禁勃然大怒，意欲立即将何皇后废黜。何皇后事先己用巨金买通受灵帝信任的宦官曹节等人，宦官们一齐跪下，为何皇后求情，灵帝居然赦免了何皇后。刘协这时尚未足月，灵帝怕将刘协留在后宫再遭到暗害，于是将他抱到永乐宫，请董太后抚养。自此，刘协就依董氏为外家。
灵帝晚年，面临着选择太子问题。何皇后生有皇子刘辩，从小寄养在民间一位姓史的道人家里。
刘辩比刘协年长，而且是皇后所生，论理太子位置非其莫属。但是刘辩举止轻浮，没有国君应有的威严气质。刘协自小在永乐宫长大，由董太后悉心抚养，举止端庄，深得灵帝喜爱。再加上其母王美人死于非命，灵帝难免有隐恻之心，因此他心下倾向于立刘协为太子。然而这又有违于立嗣以嫡长为先的皇室传统，所以迟迟下不了决心。
中平六年（189年），灵帝病重，遗诏将刘协托付给宦官上军校尉蹇硕。四月，灵帝去世，立刘辩为帝，是为少帝。何皇后也改称为何太后，临朝处理政务，但国家大权实际上已为何进掌握。刘协封为渤海王，后改封陈留王。
灵帝死后，内宫宦官和朝中重臣展开了争权夺利的斗争。先是何进捕杀蹇硕，接着是宦官张让、段珪等杀死何进，司隶校尉袁绍、虎贲中郎将袁术和何进的部将带兵反攻，一下子又杀宦官两千人。
张让、段珪等无力还击，劫持刘协和少帝刘辩逃出宫外，正仓皇间，迎面遇上董卓率领的三千陇西铁骑奔腾而来。小皇帝刘辩见到这样的情形，吓得浑身哆哆嗦嗦，双腿战栗，口不能言。
小皇帝刘辨手下的内侍太监和一众文官也都没人敢出口大气，只怕稍有闪失，便惹来杀身之祸。尚书卢植率军追到后，杀死张让、段珪，又把少帝和刘协迎回宫内。
董卓自认为和收养刘协的董太后同族，加上刘协本身比刘辩有才能，于是从这时起，董卓就想废少帝，另立刘协为皇帝。
回到京城后，董卓的军队完全控制了局势。于是董卓逼着少帝策免了司空刘弘，自己身居其位。接着，董卓又以司空的身份召集百官开会，议改立陈留王刘协为皇帝。百官们大惊失色，但慑于董卓的淫威，谁也不敢表示反对。
第二天，董卓宣布废除少帝刘辩，立陈留王刘协为帝，是为献帝，时年9岁。从此，刘协开始了他作为傀儡皇帝的漫长生涯。
刘协登基后，董卓自封为丞相，后又加封为太师，完全控制了中央政权。董卓的军队在洛阳劫掠财物，奸**女，无恶不作，后并把洛阳城烧成一片废墟。
初平元年（公元190年）春天，各地的州郡牧守以讨伐董卓的名义纷纷起兵。由于起兵的州郡都在关东（潼关以东），所以史称“关东联军”。许多地方豪强响应了这次起兵，带着自己的私兵万里相赴，自此正式拉开了东汉末年军阀混战的序幕。
关东军共推渤海太守袁绍为盟主，从北、东、西三面来包围洛阳。董卓因受关东军的威胁，挟持刘协由洛阳迁都长安。这时，王允任司徒，主持具体政务。他表面上依附董卓，暗中心向汉室，身边聚集了一批朝中官员。
初平二年（公元191年），关东诸侯为了争夺政治上的领导权，以袁绍、韩馥为首，倡议立幽州牧刘虞为帝。但这个建议遭到袁术、曹操的反对，最后作罢。刘虞的儿子刘和在长安朝廷担任侍中，刘协想凭借关东军的力量还都洛阳，以摆脱董卓的控制，就派刘和潜出武关求援。
但这时关东州郡牧守正热衷于互相兼并以壮大自己的力量，扩张地盘，无意西讨董卓。长安方面就转而依靠内部的力量来推翻董卓。
初平三年（公元192年），司徒王允与司隶校尉黄琬、仆射士孙瑞、中郎将吕布密谋刺杀董卓。吕布本为董卓的亲信，两人曾结过义父子关系。董卓性格暴烈，有一次吕布为一桩小事违背了董卓的意图，董卓拔出手戟就向吕布投去。
吕布慌忙躲开，事后又向董卓俯身请罪，才算作罢，由此二人有了隔阂。董卓被刺死后，王允录尚书事，吕布晋升为奋威将军，二人共同主持朝政。
王允得手后，骄傲自满，加上气量狭小，未能维持住关中的局势。不到一个月，192年6月1日，董卓部将李傕等人击败吕布，占领长安，杀死王允，控制了东汉政权。李傕升为车骑将军、开府、领司隶校尉、假节、池阳侯，后李傕又升为大司马，郭汜为后将军、美阳侯，樊稠为右将军、万年侯，张济被封为镇东将军、平阳侯，外出屯驻在弘农。
兴平元年（公元194年），三辅大旱，谷价腾贵，一斛谷值钱50万，长安城中甚至发生了人吃人的事件。刘协命令侍御史侯汶出太仓米豆煮粥救济百姓，但因为粮食不够仍然有很多人饿死。
刘协怀疑侯汶没有如实用全部粮食赈济灾民，而是趁机侵占公粮，于是派人取米、豆各五升在自己面前熬成粥，最后可以煮出两盆，证实是侯汶作弊，于是责打侯汶五十廷杖。之后长安城中饥民终于得到了救济。
兴平二年（公元195年），李傕杀樊稠而与郭汜在长安城中各自拥兵相攻。刘协派尚书、侍中去为李、郭二人和解，二人不从。为了争得政治上的主动权，郭汜阴谋将刘协劫持到自己的军营，不料未等郭汜下手，消息已经走漏，李傕抢在前面，派兵将刘协、皇后、宫人及大臣们劫去。
李傕、郭汜相攻数月，死者万数，长安城几乎变成一片废墟。不久，献帝在原李傕部将杨奉、牛辅部曲董承等的护卫下，摆脱了李、郭的控制，逃往弘农，进驻安邑。又辗转东行。
建安元年（公元196年），时任兖州刺史的曹操迎接刘协入驻洛阳。刘协赐曹操节钺，标志着了曹操“奉天子以令不臣”的时代开始了。随后曹操胁迫刘协迁都到许，改称许都。但刘协依然是一个没有实权的皇帝。曹操虽然利用刘协来试图实现他统一中国的目的，却不敢直接取代他而自立为皇帝。
这时中原地区袁绍和曹操两大势力正进行着频繁的政治和军事斗争。孙策占据了江东，刘表占据了荆州，刘璋割据益州，凉州为韩遂、马腾占有，公孙度盘踞辽东。刘协东还，无疑是一面可利用的旗帜。曹操抢先率军进驻洛阳，取得了“挟天子以令诸侯”的地位。接着，他挟持刘协迁都许县。
建安五年（公元200年），刘协不满曹操大权独揽，不甘心作为傀儡，乃暗下衣带诏，令董贵人的父亲车骑将军董承设法诛杀曹操。董承遂与左将军刘备、长水校尉种辑、将军吴子兰、王子服等一起密谋，结果事情败露，董承等人都被曹操诛杀，怀孕的董贵人也被绞杀。
伏皇后畏惧曹操，于是写信给她的父亲伏完，尽数曹操残暴不仁之事，希望伏完能够效仿董承，铲除权臣，但伏完始终未敢行动。
建安十九年（公元214年），伏皇后要求其父伏完诛杀曹操的密谋败露，曹操要挟献帝废黜伏皇后，并代献帝写好了废黜伏皇后的诏书。
接着，派御史大夫郗虑拿着诏书，同尚书令华歆一起带兵包围皇宫搜捕皇后。伏皇后藏到宫中的夹墙里，被华歆拖出。
伏皇后披头散发赤脚走出，向刘协哭诉求救，刘协无奈地说：“朕也不知道自己的生命什么时候结束！”回过头来对郗虑说：“郗公！天下有这道理吗？”伏皇后被幽闭而死，刘协与她所生的两位皇子亦以毒酒毒杀，伏氏宗族百余人被处死。
建安二十年（公元215年），曹操威逼刘协立其女曹节为皇后。
延康元年（公元220年），魏王曹操去世后，世子曹丕继位。其时，虽然有孙权、刘备的不断犯边，但基本不成气候，中原腹地的和平已成定局。除旧布新，建立新朝，已经是人心所向。各种力量都在推动曹丕采取行动。那些曹氏部属也在设想着如何弹冠相庆，如何分新朝一杯羹。于是便有小臣去逼去劝汉献帝效唐虞旧例，把帝位禅让给魏王。“率我唐典，敬逊尔位”，公元220年12月10***迫刘协禅让帝位给他，刘协告祭祖庙，使张音奏玺绶诏册，禅位于曹丕。曹丕在繁阳亭登上受禅坛，接受玉玺，即皇帝位。
随即进入许都，改延康元年为黄初元年，国号为魏，追尊曹操为武皇帝，庙号太祖，封刘协为山阳公，允许他在其封地奉汉正朔和服色，建汉宗庙以奉汉祀。曹丕还同时给刘协留了句客气话：“天下的好东西，我跟你可以一起享受。”
由于当时盛传刘协被杀，所以刘备便以汉室宗亲的身分即皇帝位，建立蜀汉（刘备便是汉昭烈帝），追谥刘协为“孝愍皇帝”。
魏明帝青龙二年（234年）三月庚寅（4月21日），刘协寿终正寝，魏明帝曹叡率群臣亲自哭祭。八月壬申，以汉天子礼仪葬于禅陵。谥号为孝献皇帝。
逊位之后，刘协不以政治为意，而是融入民间，关切民生，体会百姓之苦;以医为业，悬壶济世，为病人解除痛苦。刘协当皇帝时虽然窝囊，但退位后却是个称职的乡村医生，深受百姓爱戴，民众敬之如父母。
刘协为山阳老百姓免费治病，走到哪里，就看病在哪里。经刘协所救治，存活者甚众，百姓皆感激涕零，山阳不少地方都为他立碑，以示爱戴。
刘协在山阳期间，曾多次到云台山附近采药，在今天百家岩上嵇山亭内的石刻画像中，就有“山阳公行医图”。对于从云台山上挖下来的中草药，刘协从不收费，扎针、艾灸、拔罐、刮痧都不要钱，只有对购来的药物，才酌收成本。刘协的这种行医方式，流传至今。
在农村，“中药不还价，针灸不要钱”等民俗，据说就是从刘协那时留下来的千年老规矩。
刘协被贬到山阳后，皇后曹节拼死相争，也得以来到刘协身边。刘协和曹节二人携手到云台山采药，施医救民，虽无法与宫中生活相比，却也成就了一段佳话。
百姓出于对他俩的感激之情，尊称他们为“龙凤医家”。另外，刘协的子孙中有不少也居山阳。有娇妻子孙陪伴身边，得享天伦，处于亲情、人情、民情的温馨围绕中，这也是刘协不幸中之大幸。
兴办义学，是刘协在山阳的又一大贡献。黄初五年(224)，刘协、曹节夫妇看到山阳旧的校舍残垣断壁，处处是危房，便倾其所有，捐钱修校舍，并聘请有名望、有学问的卜商前来任教，宣布不论贫富人家的子弟，都可以接受教育，贫穷人家的孩子也有了读书的机会。可以说，刘协任山阳公国时期，是山阳继魏文侯建立山阳邑校以来的又一个繁荣时期。
当皇帝，刘协无法施展个人才华;当山阳公，刘协却可以一展身手。经过十多年的休养生息，山阳人民安居乐业，百业兴旺。空闲时，刘协喜欢到浊鹿城北的小山上登高远眺。盛夏季节，他常到国北的百家岩游玩，一边纳凉，一边观赏吼声如雷、喷珠溅玉的天门瀑布，在那里留下了“避暑台”的遗迹，现在该处尚有宋人石刻“汉献帝避暑台”六个大字。