跟中国通商，成为他们摆脱困境的唯一机会，因此自然而然的支持本藩商人参与走私贸易。这跟伊丽莎白支持海盗是一个道理，就是没办法的事情。但幕府接二连三的制裁，导致跟强藩关系紧张。后来幕府接受开国，勉强缓和了关系，但幕府却将海关把持在手里，要求开港的藩国必须向幕府奏报，幕府派出海关奉行去管理港口。结果外贸中最大一笔利益，关税生生被幕府拿走了。
矛盾早已不可化解，贸易越是繁盛，强藩越是不满，战争是迟早的事情。只要有一个火星子，野火就会燎原。导火索是一次偶发事件，一艘英国船闯入了长州藩的下关，运输的是印度棉花，可因为幕府不接受来自英国的商船直接通商，决定扣押这艘船，英国人不配合，下关奉行要求长州藩派兵镇压，长州藩却擅自放走了英国商船。幕府大为不满，要求长州藩制裁相关的一些藩士。长州藩不肯接受，双方因此剑拔弩张，藩主毛利敬亲正好结束了参觐交代。此时有人向幕府告密，那艘英国船运输的，其实不是棉花，而是武器。长州藩勾结夷人，意图不轨。
幕府要求毛利敬亲来江户解释，但毛利以不合体制为由拒绝，他刚刚结束参觐交代，没理由再去江户，事实上他也怕。长州藩跟英国人有联系，这是事实，经济上，因为英国人送来的棉花更便宜，中国商人卖的贵，长州藩通过跟英国人的走私，从中获利不少。只是这次英国人不知道脑子哪里不对了，闯入幕府把持的马关港。
幕府以毛利敬亲和长州藩不敬为由，严厉斥责长州藩，然后经过跟其他强藩沟通，发现支持长州藩的不多，幕府早就对西南强藩擅自通夷不满，这不但意味着关税降低，还有未知的风险，尤其是他们阳奉阴违，等于公然破坏锁国法令，挑战了幕府的威信。但西南强藩相互勾结，一直让财政紧张的幕府投鼠忌器。
这次洋人公然闯关，让长州藩处于不利地位，幕府决定杀鸡儆猴，召集了两万幕兵，讨伐长州藩。
可结果竟然战败了，被八千长州藩兵杀的大败，双方的战斗，都不是传统意义上的日本战争，而是使用了线膛枪和爆炸炮的火器时代战争，但长州藩对火器的理解显然更深刻，他们的軍队组织更科学。
幕府战败之后，威信大大降低，这时候许多蕃阀看到，幕府连一个强藩都打不过，对幕府不再畏惧。
长州藩虽然打败了幕府，但知道自己的斤两，自认为没有正面挑战幕府的底气，担心幕府继续讨伐，他们开始拉拢其他蕃阀，同样重视兰学的萨摩藩跟长洲联盟，约定如果幕府来犯，将共同对敌。
幕府战败后，明白靠传统的武士已经不可能打败这些蕃阀，于是他们开始采购军火，编练新军。幕府的行动，让长州藩渲染为幕府有意打击所有西南强藩，甚至大家所有外样大名，引起了日本各地的恐慌。
经过联系长州藩说服了萨摩藩主动出击，然后拉拢到了筑前藩。
战国末年黑田长政入封筑前成为52万石的大名，一直到现在，黑田家族掌握的福冈藩都是北九州最大的藩国。筑前国南方的筑后国境内有日本最好的三池煤矿，煤炭的开采、运输，蒸汽动力在这里更容易使用，依托这些有利因素，结合本藩较强的人力物力，福冈建立了缫丝厂，纺纱厂等大量工厂。但他们出产的产品，被幕府征收关税，大大影响了利润，因此对幕府不满。
土佐藩虽然也是一个经过改革，并因为海贸而强大起来的藩国，可他们并不愿意与幕府为敌，当倒幕军兵临土佐藩，在坂本龙马等藩士的游说下，土佐藩倒戈了。土佐的倒戈，让幕府威信降到谷底。此时倒幕派并没有长驱直入攻打幕府，而是在九州、四国等地扩张。
萨摩藩吞并了日向国的日向沃肥藩一统九州岛南部。
肥前藩攻占了幕府管制的长崎。
熊本藩以熊本城为据点，占据肥后国及丰后国两国领地，吞并了丰前国。
筑后国虽然也是一个强国，境内三池煤矿的开发，让筑后国的经济比周边邻居都强，尽管煤矿开采被幕府垄断，派驻了矿山奉行管理，但煤矿出产，还是为筑前国带来了繁荣。但筑后国本身却没有强藩坐镇，而是分为有马丰氏的久留米藩21万石和立花家的柳川藩11万石，两藩的石高加起来，也没有周边任何一个邻居高。因此即担心倒幕派的肥前藩攻击，也担心被熊本藩吞并，结果选择向筑前国的福冈藩效忠，合并成历史上的筑紫国。
这些大藩兼并，其实并没有经历多少恶战，他们吞并方式主要是吞并没落的大友氏这种沦落为德川家家臣的旗本，降服沃肥藩这种小蕃阀，驱逐丰前国小笠原中津藩，小笠原小仓藩这样的亲幕府谱代大名。
九州岛一分为四，西方的肥前藩，北方的福冈藩，东方的熊本藩，南方的萨摩藩。
四国岛的土佐藩在长州藩的支持下，击败了伊予国的松山、宇和岛、大洲、今治四藩，降服了赞岐、阿波两国，完成了四国岛的统一。
长州藩也没闲着，先攻占了幕府直辖领地石见国，夺取了石见银矿；接着攻占幕府亲藩大名松平氏领地出云国。降服统治安艺国和备后国的广岛藩，长州藩毛利家的势力，已经基本回复到战国时代，成为西南第一强藩。
四大强藩瓜分九州岛，土佐藩一统四国岛，长州藩攻略中国地区，同时结成同盟，约定倒幕。幕府当然不能容忍这种叛乱，宣布四藩叛乱，招募各藩国讨伐。四藩国则联合长州、土佐藩，积极应战。
幕府的大军，也已经集结到了备中一带，一场决战不可避免。
由于中国海外公司长期雇佣日本下层武士，让幕府和倒幕派中，都有大量接受过正规训练的武士，利用这些武士，双方都建立了现代化軍队。长州藩之所以更强一些，是因为他们学习的更加彻底，他们的藩士吉田松阴，早在中国开始招募日本武士之前，就求学中国。
当时吉田松阴从中国走私商人哪里听到中国招募了九百万大军，跟西夷作战，让他极为惊讶，他很难想像一个国家可以武装九百万武士。这种盛况让他不顾幕府的锁国令，擅自称作走私船来到了中国，千方百计，混进了晋商的运输队，真的去战场上看了一番。
之后深受触动，在中国学习了五年，他很想进军校，但没有渠道，他想尽办法，从军校学生哪里弄到了一套军事教材，然后一边打工，一边自学，市场去校场观摩，通过自学摸清了现代化军事制度的原理。
回到日本之后，他一开始被长州藩作为脱藩武士对待，可藩士得知他学到的知识后，向藩主举荐，藩主让他创办学校，开始在长洲普及现代军事学。几年后他培养出了一批军官，以这些军官为骨干，根据吉田松阴的建议，长州藩建立了奇兵队，招募浪人和农民当兵，成为一支非武士軍队。
长州藩同样通过在中国軍队中服役过的下级武士管理軍队，軍队中高低军官配置合理，结果长州軍队鹤立鸡群，百战百胜。
当备中决战开始后，长州联军兵力虽然只有八万，幕府军高达十二万，结果长州藩再次击败幕府军，将势力范围推进到了姬路城。
此时日本倒幕战争朝着新的战国争霸演化，照此发展下去，毛利家有可能取代德川家，建立新的幕府。
长州藩本来自己就打造了一些军工厂，英国人在印度生产的武器装备，又源源不断的送来，他们自己有日本唯一的军校，对幕府的优势越来越明显。日本各地的大名开始站队，知道胜负将决定自己家族未来几百年的荣辱。
幕府最大的麻烦，并不是人力物力不如对方，而是出在了政治腐朽上，作为现政权，所有的社会不满情绪，都集中在幕府身上，数以十万计的贫苦武士，都将自己的困境归罪于幕府的统治，不管毛利家能不能改变他们的未来，但至少是一种可能。于是下级武士纷纷投靠毛利家，为毛利家补充着源源不断的兵员。
幕府的军事体系严重落后，空有庞大的人力物力，却无法将人力物力组织起来，而且还要面对境内持续不断的叛乱，接连战败让农民、市民纷纷暴动。
幕府的靠山中国，却在玩议会制，皇太子没兴趣每周跟幕府通一次电报。幕府唯一能依靠的，只有中国领事，领事将情况汇报给了国内，国内一时拿不定主意。让领事尽量斡旋。
中国领事的面子，倒幕派还是要给的，毛利敬亲亲自会见领事，提出了一些要求。毛利敬亲并不要求幕府下台，但要求公武合体，让强藩参与幕府政治，由强藩轮流派遣人员在幕府担任要职。而且要保证他们已经夺取的领地，保证藩国在领地的管理中拥有绝对的权力，包括矿山、港口和关税都归藩国管理。
幕府拒绝了这些要求，这等于把幕府架空，让强藩控制幕府。
于是战争再次爆发，这次东北强藩也终于加入了进来，他们先是在自己领地内，驱逐了幕府官员，控制了本国的矿产和港口，接着公开表明态度，加入倒幕派。
幕府开始面临两线作战的处境。